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        專訪 | 康寧杰瑞徐霆博士:專注于生物創新藥研發,國內外生物藥將進入全球化競爭格局

        發布時間: 2021年06月18日 16:02

        來源:bioSeedin柏思薈 發布時間:2021年6月17日

         

        近期,專注于雙抗等生物大分子藥物研發的康寧杰瑞在新藥研發中獲得了多項臨床進展,捷報頻傳。其雙特異性抗體KN046、KN026在全球多個瘤種的臨床研究中獲得了良好數據,多項數據已經在近期美國 2021 ASCO 年會上進行公布,另外其全球首個皮下注射PD-L1抑制劑恩沃利單抗也即將獲批上市??祵幗苋饎撌既?、董事長兼總裁徐霆博士曾表示:“我的理想是‘立足中國,走向全球’,我相信生物醫藥的下一個增長點就在中國。”正是這樣的信念,徐博士帶領著康寧杰瑞在新藥研發道路上克服重重挑戰,獲得了如今的成績。

         

        近日,柏思薈有幸邀請到康寧杰瑞徐霆博士進行了一期深度對話,對康寧杰瑞目前的臨床研究產品,發展策略,以及國內生物藥物的發展和趨勢等方面進行了交流。

         

        KN035:全球首個皮下注射PD-L1,有望成為國產首個獲批上市的PD-L1產品

         

        隨著免疫時代的到來,PD-1/L1成為了近兩年的"頭號熱點”。截止目前,全球共有10款PD-1/L1免疫檢查點抑制劑獲批,包括美國的6款和國產的4款,且國產4款PD-1抑制劑在去年均被納入醫保,價格從“用不起”的30萬元/年消費,直接拉到了約10萬元/年消費,實現了全球最低成本的免疫抑制劑,為全球患者帶來了新的希望。

         

        但值得一提的是,國產的4款均為PD-1抑制劑,國內尚無自主研發的PD-L1上市。KN035(恩沃利單抗)是康寧杰瑞自主研發的一款重組人源化PD-L1單域抗體,此次ASCO年會上,康寧杰瑞美國合作伙伴TRACON報告了一項關于KN035在美國開展的針對軟組織肉瘤的關鍵臨床試驗(ENVASARC)方案。而在國內,這款PD-L1在去年12月份已經獲得CDE的上市申報受理,申報的第一個適應癥是既往標準治療失敗的微衛星不穩定(MSI-H)/錯配修復功能缺陷(dMMR) 晚期結直腸癌、胃癌及其他晚期實體瘤。

         

        談及今年ASCO年會上關于KN035臨床試驗研究,徐博士表示:“軟組織肉瘤屬于罕見腫瘤中的一種,KN035針對這一適應癥的療效對于美國或者全球患者來說是非常重要的。目前該療法在臨床進展中非常順利,預計今年會對療效進行中期分析,最快明年能在美國進行BLA申報。”

         

        徐博士還提到,KN035是全球首個進入臨床后期并申報上市的皮下注射PD-L1抑制劑,對于免疫治療來說,這為靜脈輸注不合適、靜脈注射出現安全性問題的人群,以及不便住院的患者提供了方便性和依從性。

         

        目前,該療法在國內已經被納入優先審評,徐博士表示預計今年能在國內上市。如果順利獲批上市,這將是國產首款獲批上市的PD-L1抑制劑。

         

        KN046:將療效轉化為病人生存獲益的優勢

         

        KN046是康寧杰瑞自主研發的一款靶向PD-L1/CTLA-4的雙抗,今年ASCO大會上, KN046聯合化療一線治療非小細胞肺癌、食管鱗癌、胰腺癌的3項II期臨床數據分別以壁報形式進行了公布,數據顯示安全性良好,副作用甚微。談到KN046,徐博士表示在ASCO大會上最值得關注的是胰腺癌的II期的臨床結果。

         

        “萬癌之王”的胰腺癌,一直被認為難以通過藥物根治。女性化療毒副性非常大,療效一般,能達到2年生存期的概率都非常低,更不用說5年。但在ASCO的數據上顯示,截止到2021年1月份,在KN046聯合化療的治療下,17例胰腺癌患者進入安全分析數據集,其中9位患者進入有效性評估,客觀響應率(ORR)為55.6%,疾病控制率為88.9%。相比之下,一線化療的響應率只有20-30%,這意味著該療法在療效上的提高具有非常大的潛力。徐博士希望未來KN046在ORR上的優勢,能夠轉化為胰腺癌患者生存獲益的優勢。

         

        對于腫瘤病人來講,生存獲益非常重要,這是對療法考驗的一個金標準。對此,徐博士及研究人員反復思考并分析了KN046過去的臨床數據,認為該療法與其他療法臨床數據相比,對患者的生存獲益非常明顯,從而對該療法設計了后續的發展計劃。

         

        徐博士表示:“對于KN046,我們認為它有可能成為第二代免疫療法或者后PD-(L)1時代具有代表性的一個雙功能分子,對于后續的發展計劃,我們主要從三個方面進行考慮:(1)推動上市,包括胸腺癌等小的適應癥和肺癌等大的適應癥。目前一線聯合化療治療鱗狀非小細胞肺癌應該會先上市,繼而推動并擴展其他瘤種的上市治療。(2)在PD-1治療后進展的瘤種中獲得突破。以非小細胞肺癌治療為例,自PD-1面世以后,不管是單藥還是聯合療法,該類療法都慢慢成為非小細胞肺癌標準的一線療法,但是病人響應率并不是特別好,甚至會產生耐藥,70%-80%的病人在幾個月之內就會發生疾病進展。但KN046在臨床研究中,單藥在PD-1進展的患者中已經顯示出生存獲益和一定的響應率。在ASCO上的II期臨床數據顯示12個月和15個月的生存率(OS率)均為74.9%。所以我們計劃III期臨床是直接聯合侖伐替尼,在PD-1進展的非小細胞肺癌中進行注冊臨床,希望明年年底能完成中期分析,并在2023年進行上市申報。(3)發揮聯合療法優勢,擴大瘤種治療。在瘤種方面,比如胰腺癌、肝癌、結直腸癌等,目前PD-(L)1響應率有限,我們計劃結合雙抗優勢,聯合不同化療或者靶向療法,使這部分腫瘤患者也能獲益。”

         

        KN026:藥效明確,安全性良好

         

        KN026作為康寧杰瑞研發的一款HER2雙抗,主要結合曲妥珠和帕妥珠兩個抗體的表位。去年ASCO上的I期臨床數據中,KN026在曲妥珠治療失敗的乳腺癌病人中依然存在1/3的響應率,PFS達到6.8個月,藥效明確,安全性良好。今年ASCO上,KN026在二線用于胃癌化療或是曲妥珠聯合化療治療失敗的病人里,單藥的響應率超過55%;在曲妥珠治療失敗的胃癌患者中,該療法還達到超過44%的響應率。

         

        徐博士提到:“眾所周知,在抗體藥研發領域,HER2陽性實體瘤療法賽道相對擁擠。但KN026作為單藥能在二線用于曲妥珠治療失敗的患者中達到更優療效,甚至能夠與第一三共ADC療法DS8201相媲美。這也促使我們很快會啟動二線HER2陽性胃癌患者的注冊臨床。中國的胃癌病人很多,尚未滿足的醫療需求很大,這是非常值得期待去做的注冊臨床試驗。另外,考慮到KN026的安全性優勢,我們計劃將該療法推進到一線治療和輔助療法。”

         

        去年在SITC(癌癥免疫治療學會年會)上,康寧杰瑞還發表了關于KN026與KN046聯合療法的臨床數據,在HER2陽性實體瘤患者中的客觀緩解率為64.3%(9/14),疾病控制率高達92.9%(13/14),基于此數據,FDA授予該療法孤兒藥資格認定,用于治療HER2陽性或HER2低表達胃癌及胃食管連接部癌(GC/GEJ)患者。徐博士表示:“KN026與KN046的組合,能夠給腫瘤患者提供一個無化療的選擇。”

         

        短時間內并不形成直接競爭

         

        隨著生物大分子時代的到來,抗體藥研發逐漸成為了一種趨勢和潮流。在抗體藥物研發的“紅海”中,眾多同類靶點藥物形成了一定的競爭局面。例如康方生物的AK104(PD-1/CTLA-4)雙抗前不久剛剛獲批開展治療晚期宮頸癌的3期臨床,HER2雙抗作為熱門靶點,進入臨床的研究也已經相當多。面對這種趨勢,徐博士表示由于大家在抗體分子結構設計以及臨床適應癥的選擇不同,短時間內并不形成直接競爭。

         

        徐博士表示,AK104屬于PD-1/CTLA-4雙抗,KN046屬于PD-L1/CTLA-4。首先PD-1與PD-L1在抗體結構、穩定性、特異性等方面均有一定不同,其次雙方CTLA-4表位差別很大,Fc端也完全不同,KN046屬于野生型Fc,AK104是去除效應功能的Fc,所以兩個分子的結構和機制有很大差別。另外,雙方在腫瘤布局和發展策略上也有很大差異。所以短時間內并不形成直接競爭。

         

        對于HER2,徐博士提到盡管行業內在單抗、雙抗、ADC、細胞治療等方面都有研究,但實際開發出一個功能強大且安全性好的藥物并不容易。KN026機制明確,藥效明顯,且安全性良好,在胃癌患者中顯示出了非常明顯的臨床優勢,另外在HER2陽性實體瘤輔助療法中,對于早期患者也存在很大的優勢(早期患者對安全性要求更高),甚至將來在后線患者的生存獲益中,同樣能夠展現出非常不錯的效果。

         

        關于HER2靶點研發的競爭,徐博士認為業內目前最有希望的當屬第一三共的HER2 ADC療法DS8201,該療法可以說樹立了一個行業的新標桿?;诖?,康寧杰瑞也開發了自己的HER2 ADC(JSKN-003),計劃明年初申報臨床。在設計HER2 ADC療法時,徐博士提到一定要考慮三個方面因素:(1)高效、低毒(2)除了HER2高表達,在HER2低表達實體瘤中也能獲益,這是雙抗的優勢(3)在臨床前的開發中,與DS8201做頭對頭比較,進行對標,效果一定要做到比它好,才會繼續往前推動該療法的臨床研究。

         

        平臺建立、管線搭建的前瞻性

         

        自2008年成立,徐博士帶領康寧杰瑞建立了多種技術平臺,包括CRIB(雙特異性抗體開發平臺)、CRAM(混合抗體開發平臺)和單域抗體發現平臺等技術平臺。通過這些平臺的建立,公司開發并搭建了豐富的在研管線。談到如何平臺建立及管線搭建的布局和思考時,徐博士表示平臺建立方面最重要的一點就是前瞻性,管線搭建則首要考慮產品差異化和未滿足的臨床需求。

         

        從時間線上講,平臺建立通常早于產品開發,從平臺到產品,中間會經歷數年的發展,這就需要充分考慮平臺在未來的發展趨勢,定位一定要比現有的平臺具有優勢,這就需要很強的前瞻性。

         

        例如,康寧杰瑞在2010年初就開始做KN026的底層技術,即以Fc為基礎的非對稱雙抗,2011年便考慮引進了單域抗體,那時國內做單域抗體的企業寥寥無幾。當時考慮將單域抗體引進主要是因為它的穩定性和可溶性特性,正是這種特性才使得KN035可以做成皮下抑制劑。但更重要考慮的一點,是因為單域抗體可以非常容易的用來構建多功能分子。所以從2010年,康寧杰瑞便開始考慮雙抗以及多功能抗體分子的特色和前瞻性。而國內該領域真正熱起來實際上已經是2017年之后了。

         

        目前,康寧杰瑞基于多年的工藝優勢和酶催化等化學反應基礎,又開發了第三大類平臺,主要是對抗體進行交聯作用,該平臺不管做ADC,或者是交聯其他的調節劑,都可以將抗體的功能變得更強大,進而開發出來效果更好,安全性更強的抗體交聯藥物。徐博士強調:“平臺建立,一定要考慮它的作用和優勢,具有前瞻性的平臺才值得去做。”

         

        在產品管線搭建方面,徐博士提到:“從成立到現在,康寧杰瑞一直保持自己的管線布局原則。首先是未滿足的醫療需求,其次是差異化,最后才談得上所謂的the first in class 或the best in class。因為 First in class都是到臨床上比較之后得出來的結論,并不是光說說就可以。差異化和未滿足的醫療需求是客觀需求,也是康寧杰瑞在做管線搭建時首要考慮的。”

         

        多因素推動生物醫藥的快速發展

         

        自2008年回國創業,徐博士可以說是見證了國內生物醫藥產業的快速發展。談及這十多年,國內在生物藥領域的進步與發展變化,徐博士表示整個生物醫藥行業的發展與改善是全方位的,也是多因素促成的。

         

        徐博士回憶起,2008年底回國時,國內生物藥剛剛起步,在新藥審評政策改革之前,領域內的人才是非常少的。那時行業有一個很大的制約性因素——沒有風險投資,當時可以說“缺人、缺錢、缺政策”。

         

        而生物類似藥正好是在那個節點開始陸續有重磅藥過期,這促使大家都去做生物類似藥,以降低醫療成本,這正好推動了生物醫藥行業真正的起步和發展。

         

        但發展總是曲折而坎坷的,2015年7月22日,國家食品藥品監督管理總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》,對行業產生了很大的影響,號稱“史上最嚴的數據核查要求”,很多企業新藥研發多年的巨資投入付諸東流。這迫使國家出臺了新藥審評審批的新政,生物創新藥才得以順利開始發展。

         

        徐博士提到:“新政策的出臺非常重要。在新政出來之前,一個臨床報上去,什么時候能批下來具有很大的不確定性。這種政策的不確定性對行業制約很大。當然,藥物研發質量的不確定性對于行業的整體形象和影響也很大。”

         

        隨后,隨著資金、人才的流入,生物醫藥行業開始全速推進。到目前,從PD-1的開發上來講,以及近兩年國內與歐美大公司的交易合作上來看,中國大分子生物藥實際上已經具有相當的能力參與國際競爭,這是整個生物醫藥領域的進步和改善。

         

        徐博士表示,相信在未來幾年,隨著生物藥多個領域的融合,比如說CAR-T細胞治療、人工智能和生物技術的結合,只要抓住這個節點,把一些關鍵的技術和支撐體系建起來,國內企業是能夠參與到全球一線的競爭中去。

         

        資本推動生物藥走向創新和全球化競爭

         

        由于國內生物藥起步晚于國外,現階段國內企業大多借鑒國外研究做fast-follow,或者進行License-in,談到國內目前整個生物藥產業的發展模式,徐博士表示這不僅僅是生物技術的局限,有時候更多的是資本推動下的趨勢。

         

        國人最擅長的事情,是把已經有突破的概念性東西,從工程上把它優化,從而達到競爭優勢,這在之前的光伏,手機行業有所表現,生物醫藥也是如此。所以不難奇怪國內藥企做the-fast-follow,或者License-in,這很大程度上是資本的推動,但整個行業會在發展中進行升級,不管是創業企業還是合辦企業,做藥的人最終還要回歸到本質問題,就是解決未滿足的醫療需求。

         

        另外,隨著全球化的發展,以前大家可以關起門來自己做藥,但以后就是全球競爭??鐕究梢詠碇袊ㄑ邪l機構,也可以與國內企業進行合作,國內的政策也已經開放,某些腫瘤藥甚至都可以免去中國的臨床數據進行審批,這不可否認的是中國的市場已經具有足夠的競爭力。

         

        隨著這種發展,之前形成的國內外發展時間差將會逐漸消失,將來大家將會在同一個層面競爭,當fast follow-on不能解決某個問題時,就一定會推動行業去做創新的,所謂供給側改革就是這樣。那時候,企業自身的主觀訴求想做什么已經不重要,最終市場被資本驅動去創新,這是一個過程。

         

        所以,中國的CRO公司,所謂的fast follow-on,或者License-in等,這個過程并不是完全負面。首先,這是一個對大量人才的培養和成熟的過程。另外,在這個過程中,也能夠開發出更優秀的產品。比如國內企業做了這么多PD-1,其實還是有一些非常優秀的分子出來,可以直接跟跨國公司做商務合作。這只有研發了大量的PD-1以后,進行對比才會出來的機會。

         

        做藥的人真正應該考慮的是把藥做好,做出自己的優勢

         

        隨著全球化的發展,國外越來越多的生物藥企發展成為跨國藥企(MNC)。談到“中國創新藥公司想要真正走向國際市場做到MNC水平還需要多久”,徐博士從另一個角度回答了這個問題。

         

        徐博士表示,美國藥企真正的競爭力并不在MNC,而是在眾多的小的生物公司。任何公司做到一定程度,保持特別強的創新能力是很難的一件事,而這些小型創新型生物公司的研發和創造能力很強,能夠開發出新的靶點或療法,但他們在后續臨床或者商業化階段可能存在不足,這時MNC通過合作或收購的方式將這個療法繼續向后推進,進而將公司發展的越來越強大。

         

        但國內目前的生物藥產業化土壤還不太成熟,要參與到MNC的競爭中不外乎兩個辦法:一方面是從中國的體量上去競爭,買美國的技術或者公司;另一方面就是提升中國轉化研究和產學研政的結合,把民間的創造力創新力釋放出來。

         

        徐博士提到:"其實像吉利德、Biogen等這些公司一開始并沒有想到自己會成為MNC,只是在做藥的過程中的偶發事件,但這個偶發事件與企業自身的優勢離不開。所以藥企真正應該想的是怎樣把藥做好,做出自己的優勢。我認為再過三五年,大家不會提趕超或做到MNC水平,而是處于全球競爭的狀態發展。比如這次新冠,就推動了這個趨勢,全球化面臨的同一個問題,大家可以用不同的技術來解決,用mRNA解決,滅活疫苗解決,各種技術都可以上。這就會引起技術之間一個快速流通,形成全球平面化的一個競爭格局,所以我覺得機會還是非常多的。"