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        康寧杰瑞:來到“后PD-1時代”,我們需要解決哪些問題?

        發布時間: 2021年04月26日 15:42

        來源:米內網 發布時間:2021年4月25日

         

        2021年,于行業而言,或許是國產抗體藥物由少到多、患者可及性增加、由“量變”引發“質變”的一個轉折點,是腫瘤免疫治療“飛入尋常百姓家”、成為基礎療法之一的轉折點。而對于康寧杰瑞來說,今年也是企業產品首次實現商業化,并有望實現重要交易(deal)的轉折點。

         

        “如今,腫瘤免疫治療進入了新的境地,未來‘后PD-1時代’企業應該怎么走,還需要花時間好好觀察一下。”在這個國內創新藥企業急于對市場交出“答卷”,快速推進各類研發管線開展大規模臨床的時間節點,徐霆博士表示,康寧杰瑞打算未來每年將2~3個項目推向臨床,穩中求進,在“確定性”上下功夫。

         

        為了解決“后PD-1時代”亟待滿足的臨床需求,雙抗藥物KN046已經在中國、澳大利亞開展非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌、肝癌、胰腺癌等10余種腫瘤的近20項不同階段臨床試驗,臨床數據提示其具有良好的安全性和有效性。從目前的試驗進度來看,KN046最快將在2022年上半年完成鱗狀非小細胞肺癌和胸腺癌適應癥(中美雙報)的BLA,實現商業化。

         

        靴子落地,“后PD-1時代”來了

         

        “我們或許不需要那么多PD-1單抗”,這句話十分殘酷,但或許描述了事實。

         

        在2019年12月26日,國家藥品監督管理局(NMPA)批準百濟神州的替雷利珠單抗上市后,中國擁有了第4款自主研發的PD-1單抗。而從那時起,一直到現在,暫未有新的PD-1或PD-L1藥物獲批(新適應癥除外)。

         

        然后,時間來到2020年底,四款國產PD-1——君實生物的特瑞普利單抗,信達生物的信迪利單抗,恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗,百濟神州的替雷利珠單抗全部通過談判進入國家醫保,靴子落地了——PD-1藥物長久以來占據“資本寵兒”的席位,如今則更將為國計民生與大眾健康擔負起歷史使命。

         

        ——“后PD-1”時代到來了。

         

        根據米內網數據,在2019-2020年,四大國產PD-1在中國重點省市公立醫院中雖呈爆發式增長,但是相比從2019年一季度到2020年三季度動輒翻倍的增長,2020年四季度卻已開始有增長速度放緩的趨勢。

         

        誠然,市場仍有空間,患者需求依然亟待滿足,但是不可避免的,后續競爭日益激烈,后發隊伍需重新規劃市場路線??祵幗苋鸬亩魑掷麊慰梗≒D-L1),中山康方/正大天晴的派安普利單抗(PD-1),基石藥業的舒格利單抗(PD-L1),嘉和生物的杰諾單抗(PD-1),譽衡生物的賽帕利單抗(PD-1)已經申報NDA,對于這些企業來說,挑戰難以避免。

         

        其中由康寧杰瑞自主研發的全球首個可皮下注射的PD-L1抑制劑恩沃利單抗上市申請已于2020年底獲國家藥品監督管理局受理,并在2021年1月被CDE授予優先評審資格,預計今年獲批上市,擬定適應癥為標準治療失敗的微衛星不穩定(MSI-H)/錯配修復功能缺陷(dMMR)晚期結直腸癌、胃癌及其他晚期實體瘤。

         

        然而,即使目前醫保談判和競爭對手將PD-1/PD-L1單抗藥物的價格已經壓至極低,康寧杰瑞對恩沃利單抗的差異化突圍前景、市場推廣和利潤空間依然具有信心。

         

        “恩沃利單抗作為首個皮下注射的PD-L1藥物,在安全性、方便性和依從性方面具有優勢,可用于不適合靜脈輸液的患者,同時具有較低的醫療成本?;颊卟恍枰M行靜脈注射就可以輕松完成給藥過程,大大縮短了給藥時間,并且具有居家自主給藥的潛力,從而更好地改善患者的生活質量。用于腫瘤的維持治療具有差異化突圍的潛力。”

         

        在市場推廣方面,康寧杰瑞與先聲藥業就恩沃利單抗在中國大陸的商業化達成戰略合作。先聲藥業擁有接近1500人的銷售團隊,徐霆博士期待能夠以先聲在市場化方面的優勢,快速打開市場。“并且,由于恩沃利單抗水溶性和穩定性好,很容易達到高表達,故我們在單抗生產方面表達量約10~15g/L,單位產能很高,在生產成本方面也有一定優勢。”

         

        “實際上,我們是國內最早拿到PD-1/PD-L1單抗的臨床批件的企業,但在最初的臨床試驗選擇上我們走了彎路——第一個適應癥選取了膽管癌,進入項目后發現膽管癌亞分型太多,患者較少,很難對合適的患者進行有效篩選。后來我們改做MSI-H/dMMR,共募集了1000多例患者進行臨床試驗,發現恩沃利單抗在安全性方面對比PD-1藥物顯示出極大優勢,上市后有望為該適應癥患者帶來更優選擇。”

         

        雙抗先驅的差異化突圍之戰

         

        徐霆博士直言,在意識到“PD-L1藥物恩沃利單抗進度不及預期”后,他預料單域抗體在不久的將來就會失去技術壁壘。所以,康寧杰瑞選擇與思路迪合作加速開發恩沃利單抗,這樣就可以拿出更多力量進行靶向PD-L1及CTLA-4的雙特異性抗體KN046的推進。

         

        雙特異性抗體——將兩個靶點功能放在同一個分子上,可同時識別和結合兩種不同的抗原或表位。提供兩個有效作用位點,并且可以針對不同藥物靶點靈活設計,達到多重靶點治療的效果。因其獨特的雙功能架構和作用機制,會有效增強抗體對腫瘤細胞的結合特異性和靶向性,降低脫靶等副作用,臨床成本遠遠低于兩個單藥聯合治療。

         

        但是,作為一項前沿的高新技術,相比常規抗體藥,雙特異性抗體在高質量產業化方面也面臨諸多挑戰,如存在品質不穩定、產品得率低等技術難題。在過去二十年里,這些技術難題一直限制著雙特異性抗體的開發進程,以至于截至2020年全球僅有兩種雙特異性抗體藥物獲批上市,國內目前也還沒有一家公司生產上市雙抗類藥物。

         

        依靠做生物類似藥項目鍛煉出的團隊和技術實力,以及做單克隆抗體所積累的經驗,康寧杰瑞搭建了全球領先的基于Fc的異二聚體雙特異性抗體研發平臺,解決了雙特異性抗體研發的化學、生產和控制(CMC)問題。利用該平臺研發的抗體與天然抗體形狀和分子大小相同,結構相近,生產過程簡單且能防止同二聚體相互作用。

         

        對于徐霆博士來說,雙抗藥物KN046可以看作“后PD-1時代療法”——當患者對PD-1產生耐藥性或者響應不理想時,KN046能夠提高患者的生存獲益,達到極高的響應率,解決目前亟待滿足的臨床需求。

         

        目前,KN046處于臨床III期,是康寧杰瑞除恩沃利單抗外推進最快的項目。其在美國市場采取“孤兒藥策略”,于2020年9月獲得美國FDA孤兒藥認定,用于胸腺上皮腫瘤的治療。

         

        實際上,徐霆博士曾說,國內創新藥的真正市場應該放在歐美。除KN046 外,康寧杰瑞目前還擁有兩種療法獲得美國FDA孤兒藥資格,其一是抗HER2雙特異性抗體KN026,能夠同時結合兩種不同的經臨床驗證的HER2表位,從而產生潛在的卓越療效;其二是KN026與KN046的聯合療法,于2020年獲FDA授予的孤兒藥資格,用于治療HER2陽性或低表達胃癌及胃食管連接部癌。

         

        “除了已有雙抗藥物外,我們還在對雙抗ADC藥物平臺進行概念驗證,一旦成功,可以推廣到更多熱門靶點,獲得更多新的候選藥物。另外,我們的糖基化修飾定點偶聯平臺也在逐步開發中,目前全球只有美國加州和北歐各有一家公司在研發相似平臺。若該平臺取得成功,可通過糖基化修飾差異化突圍,解決抗體藥穩定性問題,沖擊全球first-in-class/best-in-class藥物。”

         

        來到“轉折點”,靜觀行業變數

         

        誠然,創新藥“扎堆”嚴重,無論靶點、機制還是適應癥,熱門領域無不擠滿競爭對手。雖然市場擁有“自主進化”和“自我糾錯”的能力,但是在市場的自我調節過程中,產生的淘汰則是殘酷的。之前浩浩蕩蕩的阿達木單抗“大軍”號稱有幾十家企業拿到批件,最終進入臨床階段的只有幾家,“PD-1熱”到頭來真正進入大規模臨床試驗的也不會太多。

         

        早期布局生物類似藥的康寧杰瑞,在商業數據公司Thomson Reuters于2015年發布的《中國生物類似藥發展報告》中,被統計到生物類似藥產品管線多達28個——在國內企業中首屈一指。但是,徐霆博士敏銳地察覺到,該賽道未來會比較擁擠,故轉手了大部分生物類似藥管線,獲得相應資金,支撐企業向著BioPharma的方向持續進化。

         

        在企業每一個重大轉折點上,深度的思考和叩問都是一個尋回初心的過程。徐霆博士講到,在做雙抗之時,就要思考“只有雙抗能做到的事是什么”,在PD-1價格降下來,逐漸成為基礎療法之時,就要思考“后PD-1時代我們需要做什么”。

         

        “雖然我們已經擁有了數個PD-1藥物,但是PD-1單抗在很多癌種中無響應,尤其是消化道癌:很多罕見癌種也尚未啟動免疫治療的臨床研究;并且,PD-1的整體響應率只有20%上下,且PFS(無進展生存期,progression-free survival)較短——這些都是我們在‘后PD-1時代’需要解決的問題。”

         

        記者隨筆

         

        康寧杰瑞在成立之初,曾名為“康凝杰瑞”,“凝”取自“凝血”——康寧杰瑞最初是為血友病患者而誕生的。為了制造中國自己的重組人凝血Ⅷ因子,徐霆博士于2008年回到中國,來到蘇州,在Biobay創立了“康凝杰瑞”。

         

        那時的資本市場對創新藥還沒有這么看好,企業運行不久變遇到資金困難,為了走出困境,徐霆博士將重組人凝血Ⅷ因子項目轉讓給了正大天晴,并重新定位,踏入了抗體領域。

         

        在接下來的幾年中,康寧杰瑞共研發了近30個生物類似藥的早期項目,并進行轉讓以維持公司繼續研發。就這樣一步一步細水長流,康寧杰瑞不斷磨練團隊的技術實力,逐步實現平臺的優化與能力邊界的拓展,在創立的第十個年頭(2018年)首次進行A輪融資,募集超過1億美元資金。

         

        次年(2019年),在結束B輪融資后不久,康寧杰瑞成功實現港交所上市。

         

        十多年走來,這一路殊為不易?;仡檮摌I之初,徐霆博士講到自己“摸著石頭過河”:有時靠直覺,有時靠文獻,有時從與合作伙伴的互動中獲得立項方向。這樣一路思考、時刻調整方向的企業,必然沉淀了寶貴的創新經驗財富。

         

        縱觀全國,像康寧杰瑞這樣能夠靠轉手早期項目實現長達十年自我造血的biotech企業少之又少——不同尋常的經歷,讓康寧杰瑞更沉穩、更有韌性??梢哉f,雖然“凝”字已不在公司的名稱中,但“凝聚的力量”則已深深融入公司的血液里——為患者著想的初心不改,企業仍將破浪前行。