<cite id="5nld9"><span id="5nld9"><ol id="5nld9"></ol></span></cite>

    <big id="5nld9"></big>

      <noframes id="5nld9">
      <big id="5nld9"><form id="5nld9"><nobr id="5nld9"></nobr></form></big>

      <address id="5nld9"><video id="5nld9"></video></address>
      <progress id="5nld9"></progress>

        English 中文簡體 中文繁體

        徐霆:All in 雙特異性抗體

        發布時間: 2019年05月24日 14:06

        作者:甘小玉  來源:醫藥魔方  發布時間:2019年5月24日


        提起江蘇康寧杰瑞,大家首先想到的可能是已進入III期臨床的單域抗體PD-L1抑制劑(國內首個拿到臨床批件的PD-L1項目,代號KN035),這是一款與生物標志物(Biomarker)聯合開發的皮下注射的免疫腫瘤藥物。


        但如果從江蘇康寧杰瑞官網公開的產品管線來看,8個在研項目中除了PD-L1和另一款處在臨床II期的抗體融合蛋白外,剩下的6個項目全是雙特異性抗體(Bispecific)。

        這6個雙特異性抗體項目中,有2個已經進入II期臨床,剩下的4個正處在臨床前研究階段。從下一代產品的布局角度,用“All in 雙特異性抗體”來描述這家企業的戰略或許更為形象。

        有人說,“種一棵樹最好的時間是十年前,其次是現在”,做藥亦是如此??祵幗苋鹗呛螘r開始布局雙特異性抗體呢?醫藥魔方“雙特異性抗體專題報道”第二站來到了康寧杰瑞,并對其創始人兼CEO徐霆博士進行了訪談,希望這家公司的成長歷程可以給大家帶來一些啟示。

        歷經7年,從平臺到產品的“進化”

        康寧杰瑞由徐霆博士于2009年4月回國創建。在回國之前,徐霆先后在Archemix Merck Serono和Biogen Idec公司的研發部門任職。

        徐霆告訴記者,康寧杰瑞在雙特異性抗體領域的探索可以追溯到2010年。上世紀90年代,基因泰克開發了一款叫做Knobs-into-Holes的平臺,該技術是抗體重鏈有效異源二聚化的基礎。不過這個平臺性技術并沒有解決大規模制造、過程控制和質量控制等方面的困難。

        以“大規模制造”為例。這意味著,實驗室規模產生的候選物在實現大規模的工業化生產時困難重重。徐霆回憶道,“我們當時主要是通過結構解析,并對抗體的Fc區進行改造,增加異二聚體形成并防止同二聚體的產生?!?br />
        在高分辨率結構的基礎上,康寧杰瑞打造了具有自主知識產權的Fc異二聚體平臺技術(CRIB)和混合抗體平臺(CRAM)。前者可以開發出包含多重不同抗體的功能的單個抗體分子,后者則是利用單個細胞株表達多個不同的抗體分子。

        “做新藥不能過分著急,既需要尊重科學,也要尊重事物發展的客觀規律?!毙祧寡?,“我們花了六七年時間,通過反復研究測試,解決雙抗成藥性、生產、質控等方面的問題”。

        “倘若前期沒有將一些潛在風險控制好,不說遠期對臨床試驗的影響,就是對下一步的抗體純化都會帶來比較大的問題?!毙祧谠L談中對質控表現得尤為慎重,“我們目前已經在1000L的生物反應器中穩定生產了很多批次,大規模生產已經基本沒問題了?!?br />
        預計3年,將有“雙抗”品種獲批上市

        基于CRIB平臺,康寧杰瑞首先試水了能識別HER2上兩個不同表位的雙特異性抗體項目(代號:KN026)?!癒N026分子的大小和形狀與天然IgG抗體相同。KN026采用常規抗體生產工藝,產品得率和質量都已經達到全球領先水平?!毙祧忉尩?。

        2018年,KN026的臨床試驗申請先后獲得中美監管機構的批準,也是國內首個獲得“中美雙報”批件的雙特異性抗體項目,如今該項目已進入II期臨床試驗階段。

        當記者問到KN026的臨床開發策略時,徐霆表示將主要從3個點切入:首先是基于用藥標準,與羅氏的Herceptin一線治療晚期乳腺癌進行“頭對頭”比較;其次是針對低表達和對Herceptin產生耐藥抗性的腫瘤患者進行臨床試驗;第三是從生物標志物角度來進行開發。他堅信,KN026的開發成功將會為HER2驅動/表達的腫瘤患者提供新的治療選擇。

        有趣的是,盡管KN026是該公司首個申報及獲批臨床的項目,但徐霆決定在將資源向另一個針對PD-L1/CTLA-4雙靶點的項目(代號:KN046)傾斜。臨床試驗順利的話,該公司計劃于2020年下半年或2021年上半年向監管機構遞交KN046的新藥上市申請。這意味著,KN046可能會早于KN026獲批上市。

        “PD-L1、CTLA-4這兩個靶點的生物學機制都比較明確,我們從2013年就考慮將它倆作為突破口,”徐霆解釋道,“在后續的開發過程中,也證明了這個想法是對的。KN046現在在澳大利亞和中國進行臨床研究,美國馬上開啟臨床,總體看起來,安全性比預期的好,初步療效也不錯?!?br />
        他繼續介紹,KN046是一種源自駱駝科的單域抗體Fc融合蛋白,穩定性好且活性高,同時還表現出免疫原性低、毒性小的特點。公司計劃在即將召開的ASCO2019年會上匯報KN046的I期臨床試驗結果(摘要編號#2554)。

        5月20日,康寧杰瑞在中國人民解放軍總醫院第五醫學中心啟動了KN046在晚期不可切除或轉移性食管鱗癌受試者中的有效性、安全性和耐受性II期臨床研究。

        除了雙特異性抗體的單藥試驗,這家企業也正在布局與其他產品的組合療法。1月25日,該公司與東陽光達成合作,將KN046與甲苯磺酸寧格替尼進行組合,用于治療肝細胞癌。隨后,該公司又宣布KN046與東曜藥業的TAB008 (貝伐珠單抗類似物)項目進行組合療法。

        同時,該公司已經為未來的“大產能”準備了充分的基建。位于蘇州工業園區高貿區內占地75畝、建筑總面積達68000平方米、一期工程54000平方米的大分子藥物研發與生產基地落成在即。徐霆說,項目建成投產后,雙特異性抗體等大分子藥物將達到百萬支產能,產值過百億。

        創業10年,主要靠“自身造血”運營

        除了在雙特異性抗體領域大規模布局,鮮少進行大規模融資是筆者對康寧杰瑞的另一個關注點。你可能很難想象,這家創立近10年的新藥開發企業,員工從1名擴展到近400名,在2019年之前卻僅進行了一輪大規模融資。2018年年底,專注腫瘤大分子藥物的江蘇康寧杰瑞從蘇州康寧杰瑞剝離重組,由尚城資本、PAG、國風投等投資機構領投,注資超過1億美元。

        “一方面,相比進入臨床試驗,臨床前研究的花費要少很多;另一方面,我們有自身造血的生存模式?!毙祧谥械淖陨碓煅?,指的是通過轉讓多個早期項目,獲得現金流,支持核心產品的開發。

        公開信息顯示,康寧杰瑞擁有多個具有自主知識產權的蛋白質和抗體工程化技術平臺,基于這些平臺,該公司完成了50多個藥物的早期研究開發。甚至有行業人士透露,國內有超過1/3的生物類似藥早期項目出自康寧杰瑞。

        但做生物類似藥并不是徐霆的初心。徐霆告訴記者,他在創業伊始,就開始關注雙特異性抗體項目。但回國之初,融資環境并不景氣,甚至大部分國內投資者表示尚未聽說過雙特異性抗體。于是為了企業生存與發展,徐霆只能另辟蹊徑。

        為了實現“雙抗夢”,徐霆舍棄了部分計劃“一戰到底”的項目,轉讓給正大天晴的重組人凝血VIII因子項目便是其中之一。

        “當時確實挺不舍的,但作為創業者,你得站在管理企業的高度,首先是讓公司活下去?!毙祧男那樗坪跤行碗s,“不過看到合作伙伴已將項目推到了III期臨床,便欣慰了許多,這也是對我們研發能力的一種認可?!?br />
        他還談到,做企業總是萬事開頭難。不過一旦開發出首個項目,利用已有的平臺,再進行其他項目開發就相對“輕車熟路”。比較艱難的是,要找到生物學機制明確的好項目沒那么容易。

        “做藥,要時刻警惕,風險一路伴隨?!北M管已進入了雙特異性抗體開發領域的第一梯隊,眼瞧著投資者對這個領域的熱情追逐,徐霆反而顯得很謹慎和小心翼翼。

        他向記者透露,目前尚未有任何動物模型能夠準確預判雙特異性抗體的臨床效果;還提醒筆者,要理性看待雙特異性抗體熱潮;甚至反復強調,“雙抗”不是簡單地將兩種抗體組合在一起,不能為了做“雙抗”而去做“雙抗”,一定要做只有“雙抗”才能做的事情。

        結語

        回國十年,創業十載。徐霆感嘆,無論是行業政策,還是融資環境,都可謂今非昔比。面對當前業內普遍關心的“4+7”集采政策,他認為這對整個行業短期是陣痛,但長期來看是對藥企加大創新力度的激勵。

        康寧杰瑞用十年的光陰,走過了創業最艱難的時刻,如今其PD-L1項目已經在III期臨床,收獲期漸近。而雙特異性抗體,則是徐霆與團隊正在攻取的另一座“城池”。