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        峰客淺析丨康寧杰瑞雙抗I期臨床試驗結果初步良好,雙特異性抗體研發進行時

        發布時間: 2020年06月14日 12:51

        作者:立夏 來源:峰客訪談 發布時間:2020年06月11日


        雙特異性抗體(BsAb)又稱雙功能抗體(簡稱“雙抗”),由兩個不同的結合結構域組成,能夠結合兩種不同的抗原或同一抗原的兩個不同表位發揮其作用。與傳統的單克隆抗體相比,雙抗的優勢在于可以將效應細胞直接靶向腫瘤細胞,增強其細胞毒性;同時識別兩種分子,提高抗體的選擇性和功能性親和力。


        目前,全球腫瘤界盛會-美國臨床腫瘤學會(ASCO)正在進行中。今年,受新冠疫情影響,ASCO首次以線上形式召開。會上,江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司(簡稱“康寧杰瑞”)公開了其自主研發的雙特異性抗體KN046 (PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體)和KN026 (HER2雙特異性抗體)的Ⅰ期臨床試驗結果。


        KN046


        KN046是康寧杰瑞自主研發的全球首創重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體,目前正在中國和美國開展Ⅱ期臨床試驗,試驗結果表明KN046與以前報道的其他單靶點免疫檢查點抑制劑的安全性數據類似。KN046在先前免疫檢查點抑制劑治療失敗的晚期實體腫瘤患者中表現出初步的令人振奮的臨床效果。


        KN046的臨床前和臨床研究結果顯示了有希望的療效和較低的毒性,支持上述策略。這種新穎的設計使KN046遠遠領先于同類PD-L1/CTLA-4雙特異性候選物,并有可能成為未來免疫腫瘤治療的基石。


        截至2020年1月,有29例患者入組,29例患者中,鼻咽癌(NPC)19例,非小細胞肺癌(NSCLC)9例。KN046的中位暴露時間為12周。


        患者登記并接受靜脈注射KN046治療四個劑量水平,包括3mg/kg和5mg/kg 每2周一次;5mg/kg和300mg統一劑量每3周一次。


        有26例(89.7%)出現與治療相關的不良事件(TRAEs),6.9%為3級以上,但沒有導致試驗中止或患者死亡。觀察3例患者(12.0%,可評價25例)的療效,疾病控制率為52.0%(10例病情穩定)。中位無進展生存期為2.69(95%CI 1.3,5.5)個月。未達到總生存率的中位數。


        2020年5月22日,康寧杰瑞宣布與應世生物科技(上海)有限公司達成合作,共同開展PD-L1/CTLA-4 雙特異性抗體KN046與黏著斑激酶抑制劑IN10018組合療法的臨床研究。合作將首先評估KN046與IN10018的聯合用藥在胰腺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。


        2020年5月28日,康寧杰瑞宣布與廣東東陽光藥業有限公司拓展合作,由康寧杰瑞主導和執行,共同推進PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體(KN046)與對甲苯磺酸寧格替尼(CT053)組合療法在中國的臨床開發和商業化。


        KN026


        KN026是康寧杰瑞采用具有自主知識產權Fc異二聚體平臺技術 (CRIB) 開發的抗 HER2雙特異性抗體,目前已在中美開展臨床I期劑量遞增及擴展研究,并在中國同步開展多項臨床II期試驗,聯合化療用于HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療、單藥用于標準治療失敗的HER2中低表達的轉移性乳腺癌、單藥用于HER2過表達或中低表達的晚期胃癌二線治療,以進一步探索KN026在不同的晚期實體瘤患者中的療效和安全性。I期臨床試驗結果表明,KN026具有良好的耐受性和安全性,在多線抗HER2治療后進展的HER2陽性乳腺癌患者中表現出了更優的抗腫瘤活性。


        在臨床前研究中,KN026已證明與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的組合相比具有大大改善的特性,例如增加了結合親和力,并且在篩選的40%HER2表達腫瘤細胞系中具有更好的功效。


        截至2020年1月,有62例患者入組,在62個可評價的患者中,客觀回應發病率29.0%,疾病控制率為74.2%。在II期臨床研究劑量(RP2D)中,目標應答率32.1%,疾病控制發生率為76.8%。


        KN026治療的四個劑量水平,包括5mg/kg(n=3)和10mg/kg(n=3) 每周一次;20mg/kg(n=28)每2周一次;30mg/kg(n=28)每3周一次。


        4個劑量水平均未觀察到無劑量限制毒性(DLT)。發生的TRAEs大多數為1級或2級。


        雙特異性抗體研發火熱


        雙特異性抗體是一個新興的研發細分領域,被視為是腫瘤治療的一種新策略,極具前景。在全球,該領域的藥物開發非常熱門,包括羅氏、輝瑞、安進在內的跨國藥企多有布局。


        目前,全球有三款雙特異性抗體藥物獲得上市批準,分別是:


        2009年,歐盟批準了第一個治療性雙特異性抗體——TrionPharma公司的Catumaxomab(靶向CD3和EpCAM),其結構為三功能雙特異性抗體(Triomab),用于治療癌性腹水。由于過于悲慘的市場銷售情況,2017年6月更是官宣永久撤市。


        2014年,FDA快速批準Amgen(安進)公司基于BiTE?技術開發的雙特異性抗體藥物Blincyto(Blinatumomab,靶向CD3和CD19)用于治療急性B淋巴細胞白血病,它也是第一個獲批的靶點為CD19的藥物。2019年10月,安進CD3/CD19雙抗注射用倍林妥莫雙抗(Blinatumomab)在國內申報上市。


        2017年11月,FDA快速批準羅氏的雙特異性抗體Emicizumab(靶向凝血因子X和因子IXa),用于治療血友病。2018 年12 月在中國獲批上市,是首個在國內獲批的雙特異性抗體藥物。


        當前全球處于臨床前階段的抗體藥物中有大約20%屬于雙特異性抗體,而在中國,這一比例數字還略高一些,大約為22%。不過中國的雙特異性抗體項目主要集中在II期以前階段,尚未有雙抗藥物獲批。


        中國生物科技公司在雙特異性抗體領域的起步雖然較晚,但發展卻極為迅速,已有部分企業通過不同的方式建立了雙特異性抗體平臺,打造了一批進入臨床試驗的產品,摩拳擦掌的準備進軍這個極具潛力的市場。


        雙特異性抗體領域的研發競爭格局已經火熱,許多老牌制藥企業與新星之秀的生物科技公司都積極布局,國內企業布局相對較晚,但自2017年以來,雙特異性抗體的申報呈現爆發趨勢,至今累計有19款雙抗申報臨床,其中今年有2款雙抗申報。(如有遺漏,歡迎留言補充)


        目前國內企業對抗體藥物臨床的不斷推進以及政策的逐步優化,使得雙特異性抗體藥物市場在國內逐漸升溫。誰會是下一款上市的雙特異性抗體,我們拭目以待!